盐酸西地那非的药理毒理

盐酸西地那非的药理毒理

西地那非是对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。可用于治疗*****勃起功能障碍(ED)。

1.作用机制

勃起的生理机制涉及性刺激过程中*****海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。

2.药效学

(1) 西地那非对*****勃起反应的作用。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在*****海绵体中高度表达，而在其他组织中(包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌)，表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致*****海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。

(2)西地那非对心肌的反应。不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在PDE5，因而西地那非(PDE5抑制剂)无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。

(3) 西地那非对心脏参数的影响。正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。8位稳定性缺血性心脏病患者在Swan-Ganz 导管监测下，分4次静脉注射了总量为40mg的西地那非，结果静息状态下，患者的收缩和舒张压较基线时分别下降了7%和10%。静息右心房、肺动脉压、肺动脉楔压和心排出量分别平均下降28%、28%、20%和7%。尽管此静脉注射剂量较健康男性志愿者单剂口服西地那非100mg的平均峰值血药浓度高 2~5倍，但患者运动时上述的血流动力学应答仍存在。

(4)西地那非对血压的反应。健康男性患者单剂口服西地那非100mg，导致卧位血压下降(平均最大幅度8.4/5.5mmHg)服药后1~2小时血压下降最明显，服药后8小时与安慰剂组无差别。25mg、50mg、100mg西地那非对血压的影响相似，似与药物剂量和血药浓度无关。同时服用硝酸酯类药物的患者降压作用更大。低血压(90/50mmHg)和硝酸酯类或提供硝酸根的药物是应用西地那非的严格禁忌症。西地那非对血压的最大作用发生在约给药后1小时，即与药物血浆峰值一致。因此，在西地那非的血浆药物峰值浓度时，性活动可能诱发心脏事件。虽然西地那非引起的低血压反应轻而短暂(一般4小时内血压回到基线)，但西地那非和硝酸酯类间的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低。西地那非半衰期短，24小时内(约6个半衰期)可洗脱药物。美国心脏学院和美国心脏学会已明确指出24小时内使用过硝酸酯类药物者禁用西地那非。

(5)西地那非对视觉的影响。研究表明，服用2倍于最大推荐剂量的药物时，本品对视力、视网膜电流图、眼压和视乳头大小无影响。可有一过性蓝/绿颜色辨别异常。

无论单独使用或与阿司匹林合用，本品对人出血时间没有影响。体外实验中，本品增强硝普钠(NO供体)的抗人类血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素与西地那非合用对出血时间的延长有叠加作用，但未进行过类似的人体研究。

健康志愿者单剂口服西地那非100mg后，精子的活动力和形态未受影响。

盐酸西地那非的药物相互作用

1.其他药物对西地那非的作用

体外实验：

本品代谢主要通过细胞色素P450 3A4(主要途径)和2C9(次要途径),故这些同功酶的抑制剂会降低西地那非的清除。

体内实验：

健康志愿者同时服用本品50mg和西咪替丁(一种非特异性细胞色素P450抑制剂)800mg，导致血浆内西地那非浓度增高56%。单剂西地那非100mg与细胞色素P4503A4的特异性抑制剂红霉素(500mg，一日2次，共5天达到稳态)合用时，西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%; 单剂西地那非100mg与另一种CYP4503A4抑制剂HIV蛋白酶抑制剂saquinavir合用，达到稳态时(1200mg，一日3次)，则后者的 Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影响后者的药代动力学;酮康唑、伊曲康唑等更强效的CYP4503A4抑制剂，上述作用可能更大;当与CYP450 3A4抑制剂 (如酮康唑、红霉素、西咪替丁)合用时，西地那非的清除率降低。可预测同时服用CYP450 3A4的诱导剂(如利福平)将降低血浆西地那非水平。单剂抗酸药(氢氧化铝/氢氧化镁)对本品生物利用度没有影响;CYP450 2C9抑制剂(如甲苯磺丁脲、华法令)、CYP450 2D6抑制剂(如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药)、噻嗪类药物及噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对西地那非的药代动力学没有影响。襻利尿剂和保钾利尿剂可使西地那非活性代谢产物(N-去甲基西地那非)的AUC增加62%，而非选择性b-受体阻滞剂使其增加102%。这些对西地那非代谢产物的影响不会引起临床变化。

2.西地那非对其他药物的作用

体外实验：

本品是一种细胞色素P450 1A2、2C9 、2C19、2D6 、2E1和3A4(IC50>150μM)的弱抑制剂，由于服用推荐剂量西地那非后其血浆峰浓度约为1μM，故西地那非不会改变这些同功酶作用底物的清除。

体内试验：

高血压患者同时服用西地那非(100mg)和氨氯地平5mg或10mg，仰卧位收缩压平均进一步降低8mmHg，舒张压平均进一步降低7mmHg;未发现经CYP450 2C9代谢的甲苯磺丁脲(250mg)和华法林(40mg)与西地那非有明显的相互作用;西地那非(50mg)不增加阿司匹林(150mg)所致的出血时间延长;健康志愿者平均最大血浆酒精浓度为0.08%时，西地那非(50mg)不增强酒精的降压作用;西地那非(100mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)稳态时的药代动力学，后两者都是CYP4503A4的底物。

【药物过量】

当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，故肾脏透析不会增加清除率。

哪些药物治疗阳痿有效呢

研究证实西地那非对非器质性和器质性阳痿均有效，因为继发于神经病变的阳痿，一氧化氮的产生受到影响;血管性阳痿患者的血管上皮产生一氧化氮的功能亦受损。

证据举例

糖尿病患者由于血管和神经病变易导致阳痿，一项涉及633例糖尿病阳痿患者的研究表明西地那非组勃起改善率为59﹪，而安慰剂组仅为15﹪。

178例脊髓损伤所致阳痿的病例中，27例无勃起能力者服用西地那非后，64﹪有改善;151例有些性功能者，78﹪改善，能成功进行性生活者，治疗组改善率为55﹪，安慰剂对照组则为0。

15例保留神经的根治性前列腺切除术患者中80﹪对西地那非有反应，即便保留单侧神经者亦然。

50例前列腺癌放射治疗后患者74﹪服用西地那非后有完全反应，4﹪部分改善。

临床结论

上述研究都表明了西地那非对器质性阳痿的疗效，更多的研究表明对于冠心病、高血压、糖尿病、抑郁症、外周血管病、根治性前列腺切除术、脊髓损伤等阳痿患者，以及服用抗抑郁药、抗精神病药、抗高血压药、利尿药等阳痿患者西地那非均有效果。对不同人群的研究也表明，无论其阳痿的严重程度、病因、种族和年龄，西地那非均有效果。

效果不理想的情况

对于那些一氧化氮产生量很少或海绵体平滑肌被纤维组织替代的病例，本品治疗可能无效，因为海绵体平滑肌被纤维组织代替，会影响直接作用于平滑肌药物的效果。

盲目服用减肥胶囊或夺命

在上月通报的“10种假冒保健食品名单”中，其中3家标示的生产单位在广州，分别为：广州奥方生物科技有限公司、广州纤魅源生物科技有限公司、广州冠健生物科技有限公司。对此，经广州市食品药品监管局核查，广东省食品药品监管局数据库均无上述企业的注册记录。

在这些假冒保健品中，验出以下化学成分：西布曲明、酚酞、西地那非、他达拉非、伐地那非、格列本脲、罗格列酮和苯乙双胍。

广州军区广州总医院药剂科副主任药师袁进表示，西布曲明具有抑食减肥功效，但已经被禁止使用，在欧美等地曾导致数十人死亡而被许多国家禁止销售。酚酞是“泻药”，主要用于治疗习惯性顽固性便秘，长期服用或会造成电解质紊乱，诱发心律失常，产生药物依赖性。

西地那非、他达拉非、伐地那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，其不良反应不容忽视，如头痛、面部潮红、肌痛、鼻塞、腹泻等，有严重心血管病既往史的病人或出现心肌梗死、心律失常等。而在不知情的情况下长期大量服用格列本脲可能会造成病人的低血糖和肾病，甚至死亡。苯乙双胍可引起严重的乳酸性酸血症，死亡率约50%，同时因减少肠道吸收维生素B12，产生巨幼细胞性贫血。

盐酸伐地那非片有什么临床应用

盐酸伐地那非片口服; 推荐剂量：推荐开始剂量为10mg，在性交之前大约25-60分钟服用。在临床试验中，性交前4-5小时服用，仍显示药效。最大推荐剂量使用频率为一日一次。伐地那非和 食物同服或单独服用均可。需要性刺激作为本能的反应进行治疗。

剂量范围：根据药效和耐受性，剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是每日20mg。 肝损害：轻度肝损害的患者(child-pugh A)不需调整剂量;中度肝损害患者(child-pugh B)，由于伐地那非的清除率减少，建议起始剂量为5mg,随后根据耐受性和药效逐渐增加到10mg;重度肝损害患者(child-pugh C)的伐地那非的药代动力学研究尚未进行。 肾损害：轻度、中度或重度肾损害的患者均无需进行剂量调整。透析患者的伐地那非药代动力学研究尚未进行。

合并用药： 某些患者同时服用伐地那非和α-受体阻滞剂可能导致症状性低血压。只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时，才能合并用药。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者，应用伐地那非的剂量应为最低推荐起始剂量5mg，并可在任意时间服用坦洛新。

西地那非与囊性纤维化

通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。……

通过纠正囊性纤维化病人的跨膜传导调节蛋白(CFTR)的异位突变，西地那非可能对治疗囊性纤维化病有益。这是英国Wakes大学医学院的Dormer医师等人最近研究得出的结果。

Dormer说，CFTR最常见的突变形式是——dektaF508，即该蛋白在细胞内的异位，大多数囊性纤维化病人需要选择性纠正这一突变基因的位置与功能。现在他们能用相对安全的药物西地那非来纠正囊性纤维化细胞的这一突变。

Dormer医师与同事观察了西地那非对dektaF508-CFTR在细胞内的异位位置(核附近)到正确位置(细胞膜顶端)的影响。

正常个体的鼻细胞，CFTR大多位于细胞膜顶端，但囊性纤维化病人的鼻细胞dektaF508-CFTR多位于核附近，仅有10%位于膜顶端。

用西地那非治疗可使dektaF508-CFTR在膜顶端的细胞增至30%;同样可看到有罕见错义突变R1283M的细胞减少。

研究者说，西地那非这种纠正错位的效果所需浓度大约是单次口服剂量(100mg)的150倍。西地那非还可恢复dektaF508-CFTR回位至膜顶端后氯通道的活性。

Dormer总结说，上述结果表明西地那非可纠正dektaF508-CFTR，并激励进一步对西地那非和其他5磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂治疗囊性纤维化病人的临床试验。由于西地那非在体内的作用是一过性的，因此，他们准备研究这类药物中的长效PDE5 抑制剂。

盐酸伐地那非片如何服用

口服。

1.推荐剂量：推荐开始剂量为10mg，在性交之前大约25-60分钟服用。在临床试验中，性交前4-5小时服用，仍显示药效。最大推荐剂量使用频率为一日一次。伐地那非和食物同服或单独服用均可。需要性刺激作为本能的反应进行治疗。

2.剂量范围：根据药效和耐受性，剂量可以增加到20mg或减少到5mg。最大推荐剂量是每日20mg。

3.肝损害：轻度肝损害的患者(child-pugh A)不需调整剂量;中度肝损害患者(child-pugh B)，由于伐地那非的清除率减少，建议起始剂量为5mg,随后根据耐受性和药效逐渐增加到10mg;重度肝损害患者(child-pugh C)的伐地那非的药代动力学研究尚未进行。

4.肾损害：轻度、中度或重度肾损害的患者均无需进行剂量调整。透析患者的伐地那非药代动力学研究尚未进行。

5.合并用药：某些患者同时服用伐地那非和α-受体阻滞剂可能导致症状性低血压。只有当患者接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定时，才能合并用药。对于接受α-受体阻滞剂治疗病情稳定的患者，应用伐地那非的剂量应为最低推荐起始剂量5mg，并可在任意时间服用。

盐酸西地那非的注意事项

西地那非-硝酸酯类影响血压的相互作用，可从给药开始持续到整个6小时的观察期内。所以，在任何情况下，联合给予西地那非和有机硝酸酯类或提供NO类药物(如硝普钠)均属禁忌。

以下患者慎用西地那非：*****解剖畸形(如*****偏曲、海绵体纤维化、Peyronie氏病)，易引起*****异常勃起的疾病(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。其他治疗勃起功能障碍的方法与本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推荐联合使用。

在已有心血管危险因素存在时，用药后性活动有发生非致命性/致命性心脏事件的危险。在性活动开始时如出现心绞痛、头晕、恶心等症状，须终止性活动。国外批准本品上市后，有少量勃起时间延长(超过4小时)和异常勃起(痛性勃起超过6小时)的报告。如持续勃起超过4小时，患者应立即就诊。如异常勃起未得到即刻处理，*****组织将可能受到损害并可能导致永久性勃起功能丧失。

西地那非对性传播疾病无保护作用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

【儿童用药】

【老年患者用药】

健康老年志愿者(≥65岁)的西地那非清除率降低。血药浓度较高，可能同时增加不良事件的发生，故起始剂量以25mg为宜。

盐酸伐地那非片有什么禁忌

服用盐酸伐地那非片的禁忌：

1 对药物的的任何成分(活性成分或非活性成分)有过敏症状的患者禁用。

2 与PDE抑制剂在NO/cE、GMP通路的作用机制相同，PDE5抑制剂可能增强硝 硝酸盐类药物的降压效果。因此，服用硝酸盐类或一氧化氮供体治疗的患者避免同时 使用伐地那非。

3 避免HIV蛋白激酶抑制剂印地那韦或利托那韦和伐地那非同时使用，因为它 们是强效CYP3A4抑制剂

男人买性保健品该注意些什么

经过药品安全监督执法研讨会，所公布的跟踪抽检结果显示，在我国近年有半数壮阳保健品中都添入了"VIAGRA"成分，那么这一做法将严重危害健康，而且甚至会诱发心脏病。

那么市药品检验所在对药品市场，近三年的跟踪抽检中发现，在120多种壮阳保健品中有60多种非法添加了"VIAGRA"成分，并且还有一些不法药商在减肥保健品中添加安定，同时在壮阳保健品中含有西药枸橼酸西地那非，而且降糖药里还含有盐酸二甲双胍，那么在治疗皮炎的三七粉中检出了激素——醋酸地塞米松。因此这些都是违法行为，所以极大地危害了消费者的健康。

对于"枸橼酸西地那非",其商品名为"万艾可",然而俗称"VIAGRA";而"他达拉非"的商品名为"希爱力",因此都是国家明令禁止在中成药和保健品中添加的"壮阳"的成分。

那么这些被添加的西药多数属于处方药物，所以应该有明确的适应症和禁忌症要求。但是如果消费者没有参考这些要求，一旦擅自服用这些含有西药成分的中药和保健品，就很容易造成误服，同时还会引发严重的不良反应。而且长期服用含降糖类西药成分的保健品，同时将导致患者体内胰岛素代谢紊乱，甚至出现肾衰等基本。

而且"ed"患者一定要到正规的医疗机构就诊，同时并在医生的指导下服用药物。"而市食品药品监督管理局的药检专家说。因为目前，"艾力达"、"万艾可"、"希爱力"等所有治疗ed的药物均为处方药，所以患者必须凭处方购买。

因此患者服用这类药物也要谨遵医嘱，而且每日最多服1次，因此不能每天连续服;如有心脏病、低血压、高血压和中过风的人不要服用此药品。