青霉素的研究历史

青霉素的研究历史

20世纪40年代以前，人类一直未能掌握一种能高效治疗细菌性感染且副作用小的药物。当时若某人患了肺结核，那么就意味着此人不久就会离开人世。为了改变这种局面，科研人员进行了长期探索，然而在这方面所取得的突破性进展却源自一个意外发现。[3]

近代，1928年英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素—青霉素，亚历山大·弗莱明由于一次幸运的过失而发现了青霉素。

1928年，英国科学家Fleming在实验研究中最早发现了青霉素，但由于当时技术不够先进，认识不够深刻，Fleming并没有把青霉素单独分离出来。

1929年，弗莱明发表了他的研究成果，遗憾的是，这篇论文发表后一直没有受到科学界的重视。

在用显微镜观察这只培养皿时弗莱明发现，霉菌周围的葡萄球菌菌落已被溶解。这意味着霉菌的某种分泌物能抑制葡萄球菌。此后的鉴定表明，上述霉菌为点青霉菌，因此弗莱明将其分泌的抑菌物质称为青霉素。然而遗憾的是弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法，于是他将点青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里(Howard Walter Florey)和生物化学家钱恩。[3]

1938年，德国化学家恩斯特钱恩在旧书堆里看到了弗莱明的那篇论文，于是开始做提纯实验。[4-5]

弗洛里和钱恩在1940年用青霉素重新做了实验。他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，然后给其中的4只用青霉素治疗。几个小时内，只有那4只用青霉素治疗过的小鼠还健康活着。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。

素肉的历史渊源

实际上，几千年前的中国人就开始“吃素”了。古人早有“五谷为主，五畜适量，不宜失豆，五蔬色杂，瓜果辅之”的说法，其中的“素食”不仅仅源于敬畏鬼神，也不单单是佛教礼仪，它更多代表的是对健康理念的推崇。信奉这种膳食结构的宫廷王室、达官贵人以自己的实际行动向世人昭告：像这样用餐吧，这才是身份的象征，才是真正健康的生活方式!

而今，“素食”却逐渐被中国人淡忘了。中国工程院院士、中国疾病预防控制中心营养与食品安全所研究员陈君石在接受《生命时报》记者电话采访时说，“现在很多人认为，大鱼大肉、山珍海味才是‘富裕’、‘进步’的代名词，并开始大快朵颐地享受着‘幸福’生活。”更有人认为，只有多摄入肉食，才能像西方人一样人高马大。殊不知，这无形中让糖尿病、冠心病等“找上门来”。“而以植物性食物为主的膳食则能有效地预防和控制慢性病。”

但中国膳食变化的趋势是多油、多盐，用这样的烹饪方法做出来的素肉，就算再“素”，恐怕也会变味。对此，陈君石院士认为：“多油、多盐是和以动物性食物为主的膳食齐头并进的恶习，必须摒弃。即便以植物性食物为主，也要以控制总热量为前提，绝不要以为，只要吃了素，多点油盐没关系。”比如在美国，素食者在借鉴中餐食谱时，会将炸素春卷改为烤(或蒸)素春卷。陈君石院士同时强调，吃素也得强调搭配合理，“有些人光吃粮食和蔬菜，这就不行，豆制品必须搭进来，这样摄取的蛋白质才不比吃肉获得的蛋白质差，营养才更全面。”在美国农业部为素食者提供的营养指南中，专家们也建议素食者的食物要多样化，特别是注意摄取含植物蛋白高的食物，还要多吃富含铁、钙、锌和维生素B12的食物。

锗的研究历史

锗、锡和铅在元素周期表中是同属一族，后两者早被古代人们发现并利用，而锗长时期以来没有被工业规模的开采。这并不是由于锗在地壳中的含量少，而是因为它是地壳中最分散的元素之一，含锗的矿石是很少的。 [1]

门捷列夫于1871年预言其存在，十四年后德国化学家文克勒于1885年在分析硫银锗矿时发现了锗，后由硫化锗与氢共热，制出了锗。门捷列夫把它命名为类硅。1886年，德国弗莱贝格 (Freiberg) 矿业学院 (21世纪的TU Bergakademie Freiberg) 分析化学教授文克勒在分析夫赖堡附近发现的一种新的矿石——argyrodite(辉银锗矿4Ag2S·GeS2)的时候，发现有一未知的新元素并通过实验验证了自己的推断，锗元素终于被发现。 [1]

从德国的拉丁名germania命名新元素为germanium(锗)，以纪念发现锗的文克勒的祖国，元素符号定为Ge。锗继镓和钪后被发现，巩固了化学元素周期系。

阿司匹林的研发历史

早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)就用水杨酸与乙酸酐合成了乙酰水杨酸，(乙酰化的水杨酸)但没能引起人们的重视。1897年德国化学家费利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。[1]

阿司匹林于1898年上市，发现它还具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人们极大的兴趣。将阿司匹林及其他水杨酸衍生物与聚乙烯醇、醋酸纤维素等含羟基聚合物进行熔融酯化，使其高分子化，所得产物的抗炎性和解热止痛性比游离的阿司匹林更为长效。

1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。根据文献记载，阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。

1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。

当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者是犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。

第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜耳公司的特许，查阅了拜耳公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。

到2015年为止， 阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与TXA2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

青霉素过敏反应的预防

(1)使用青霉素前必须做皮肤过敏试验，试验前应详细询问病人的用药史、过敏史、家族史;病人如有青霉素过敏史，应禁止做过敏试验;病人已进行青霉素治疗，如停药3天后再用，或用药中更换药物批号，均应重新作过敏试验，结果阴性方可使用。

(2)青霉素皮试液应现用现配，因青霉素皮试液极不稳定，特别是在常温下易产生降解产物，导致过敏反应。

(3)青霉素过敏试验和注射前均应做好急救的准备工作，备好盐酸肾上腺素和注射器等。

(4)护士应加强工作责任心，严格执行“三查七对”制度。医`学教育网搜集整理

(5)严密观察病人，首次注射后应观察30分钟，以免发生迟缓性过敏反应。同时，注意倾听病人主诉。

(6)皮试结果阳性者禁止使用青霉素，及时报告医生，在体温单、医嘱单、病历、床头卡、门诊病历上醒目地注明，并告知病人及其家属。

结核分枝杆菌的研究历史

结核分枝杆菌(M. tuberculosis)简称为结核杆菌(tubercle bacilli)。早在1882年，德国细菌学家柯赫(Robert Koch，1843-1910)就已证明结核分枝杆菌是结核病的病原菌。本菌可侵犯全身各组织器官，但以肺部感染最多见。随着抗结核药物的不断发展和卫生生活状况的改善，结核的发病率和死亡率曾一度大幅下降。20世纪80年代后，由于艾滋病和结核分枝杆菌耐药菌株的出现、免疫抑制剂的应用、吸毒、贫困及人口流动等因素，全球范围内结核病的疫情骤然恶化。据WHO统计，全世界约每3个人中就有1个人感染了结核分枝杆菌，在某些发展中国家成人中结核分枝杆菌携带率高达80%，其中约5%～10%携带者可发展为活动性结核病。近二十年由于艾滋病的流行，感染了HIV的结核分枝杆菌携带者，由于病毒破坏了机体的免疫功能，发展为活动性结核病的可能性比未感染HIV者高30～50倍，且结核的病程发展更快。此外，在HIV感染的发展进程中，结核是最早发生的一种机会性感染，结核病加重了HIV感染者或艾滋病人的疾病负担，使其更易死亡。21世纪以来全球每年约出现8百万结核新病例，并导致约3百万人死亡。中国每年死于结核病的人约25万之多，是各类传染病死亡人数总和的两倍多。因此，结核病又成为了威胁人类健康的全球性卫生问题，并成为某些发展中国家和地区，特别是艾滋病高发区人群的首要死因。

为什么会有青霉素过敏

从药物角度看，青霉素类本身并不是常见过敏原，引起患者过敏的是合成、生产青霉素过程中产生的杂质(青霉噻唑、青霉素烯酸、青霉唑胺等高聚物)。根据目前研究，青霉素过敏反应和其他药物过敏反应相似，都是由于药物半抗原进入人体后与体内组织蛋白结合成完全抗原，因而刺激人体产生免疫反应的结果。青霉素过敏反应的致敏物质是什么呢?在研究青霉素过敏反应中曾经发现青霉素分子在pH7.5水溶液中很快重新排列成青霉素烯酸，进而分解为青霉素噻唑酸。这种青霉素噻唑酸可与人体组织内的γ-球蛋白和白蛋白结合成青霉噻唑蛋白。这种青霉噻唑蛋白即是引起青霉素过敏反应的主要致敏物质。在刚发生过敏反应患者的血清中可以测出青霉素噻唑抗体，这也证实了青霉噻唑蛋白在形成过敏反应中的重要作用。青霉噻唑蛋白不但在人体内形成，也可以在青霉素生产过程或储存过程中形成，特别是提纯精制的纯度差或含有杂质较多时青霉素溶液本身就可能含有青霉噻唑蛋白，注射这种青霉素溶液，就可能直接引起青霉素过敏反应，甚至发生过敏性休克。

hib疫苗的研发历史

二十世纪三十年代，相继从病人血中分离出流感嗜血杆菌不同菌株：这些菌株中，b型流感嗜血杆菌主要出现在儿童脑膜炎患者的脑脊液和血液中。此后发现了b型菌体荚膜中的多糖或多磷酸聚核糖基核糖醇(PRP)具有免疫原性。PRP随即被纯化制成疫苗，1974年以后开始广泛在芬兰和美国广泛使用。

这些研究使得疫苗最终商品化，第一种Hib多糖疫苗于1985年4月在美国上市，这种疫苗适用于2-5岁的儿童。对于小于18月龄的儿童，这种采用PRP的疫苗的有效率实际为零，成为这种疫苗使用上的最大的障碍。流行病学调查表明6月龄前儿童就需要保护。

结合疫苗的研制成功解决了疫苗在婴幼儿中无效的问题。结合疫苗比以往的疫苗具有更强的免疫原性和更好的免疫效果。结合疫苗于1987年投放市场，针对18月龄以上儿童。在随后几年间，三种新的疫苗很快面市，采用了不同的蛋白作为结合蛋白。这些新疫苗在婴幼儿中非常有效。